口服“减肥药”遇挫？在研产品测出安全隐患辉瑞终止一款GLP-1口服药研发

每经记者 陈星    每经编辑 陈俊杰    

辉瑞在当地时间周一宣布终止推进一款小分子口服GLP-1激动剂的研发。开盘后，辉瑞股价一度跳水超5%。

辉瑞方面表示，提前中止lotiglipron试验的原因是受试者服药后出现了肝酶升高。出于对肝脏安全的担忧，公司现在将重点关注其另一种减肥药物danuglipron。该药物的中期试验已完成全部参与者入组，预期到2023年底能够完成最终试验阶段的计划。

还剩一款小分子口服GLP-1推进中

当地时间周一美股开盘后，辉瑞股价一度跳水超过5%。原因与辉瑞宣布终止推进一款小分子口服GLP-1激动剂有关。

国内较为熟悉的多肽GLP-1制剂为诺和诺德的司美格鲁肽，辉瑞研发的小分子同类药物与其作用机制相似。此前，辉瑞共布局了两款小分子口服GLP-1激动剂药物，分别是lotiglipron和danuglipron。其中，lotiglipron每日需服用一次，danuglipron则需要每日服用两次。

此次停止开发的为lotiglipron。根据辉瑞方面的新闻稿，临床研究显示，服用lotiglipron的患者肝酶水平升高，出于对肝脏安全的担忧，该公司准备放弃每日服用一次的实验性减重药lotiglipron的开发，后续将全力推进 danuglipron。

就在今年5月22日，辉瑞danuglipron刚刚公布了用于治疗糖尿病的IIb期临床试验结果，文章发表在医学期刊《JAMA Network Open 》上。研究显示，每日两次服用最高剂量120mg Danuglipron的治疗组，16周内体重减轻了约4.17kg，表明在更短的治疗时间内，Danuglipron取得了与诺和诺德的Ozempic在相关临床试验中显示差不多的减重疗效。

据辉瑞的开发计划，danuglipron的多项二期实验目前正在进行中，预期到 2023 年底能够完成最终试验计划。

口服类GLP-1药物竞争风起

作为制药领域最炙手可热的热门药物，GLP-1制剂的竞争趋于白热化。

在该领域占据先发优势的诺和诺德亦在口服领域发力。5月22日，诺和诺德公布了OASIS 1试验结果数据。

结果显示，从试验药物角度（所有患者均坚持接受司美格鲁肽50mg片剂治疗）评估时：患者的平均基线体重为105.4kg。接受治疗68周之后，司美格鲁肽50mg组患者的体重减轻17.4%，而安慰剂组患者的体重则减轻1.8%，具有统计学意义。此外，89.2%接受司美格鲁肽50mg治疗的患者在68周后减重≥5%，而安慰剂组这一比例则为24.5%。

诺和诺德预计，将于今年在美国和欧盟申请司美格鲁肽50mg片剂的监管批准。

这一领域的另一强有力竞争者礼来则在今年6月23日公布了首款非肽口服胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂orforglipron的最新II期数据，该研究旨在评估orforglipron用于肥胖或超重患者的慢性体重管理。

orforglipron达到了疗效评估的主要和次要终点，并在至少有一种体重相关合并症（不包括2型糖尿病）的肥胖或超重成人中显示出临床显著的体重减轻。第26周的主要终点评估中，orforglipron组（12mg, 24mg, 36mg或45mg）在所有剂量下均显示出具有统计学意义的剂量依赖性体重减轻，减重范围为8.6%（19.8磅或9.0公斤）至12.6%（29.3磅或13.3公斤），而安慰剂组为2.0%（4.6磅或2.1公斤）。

值得一提的是，无论是辉瑞的lotiglipron、danuglipron，还是礼来的orforglipron均是小分子GLP-1药物，在稳定性和药代动力学方面都较多肽类药物更具优势，因此开发口服剂型是必然之举。但由于多肽通常是起源于内源性物质，也就是生物体本身产生的分子，所以安全性相对可控，小分子GLP-1在安全性方面的挑战相对更大。

而此次lotiglipron因肝脏安全隐患叫停，印证了小分子GLP-1在安全性方面的盲盒。

此外，看似danuglipron在12周后产生了5.4 kg的体重减轻，但只有数据接近诺和诺德口服semaglutide减肥药的OASIS 1数据，药物的安全性和有效性才足以支撑其迈向下一个研发阶段。

封面图片来源：视觉中国-VCG41N543660432