默沙东明星产品“K药”败北前列腺癌治疗 新适应症需另寻搭档

每经记者 林姿辰    每经编辑 文多    

近日，默沙东宣布公司的明星抗癌药物“帕博利珠单抗”（Keytruda，简称“K药”）联合疗法治疗转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）患者的Ⅲ期临床试验（KEYNOTE-991）因无效而停止。

同日，K药的III期KEYNOTE-966研究达到主要终点，标志着K药首次攻下一线治疗晚期胆道癌。

有成有败，但成功越来越难，这是K药联合疗法和适应症开拓进程的缩影。据《每日经济新闻》统计，2022年默沙东至少有6项关于K药的Ⅱ、Ⅲ期临床试验效果不及预期，而KEYNOTE-991的停止意味着K药第三次冲击联合疗法治疗mHSPC败北，开拓新适应症和寻觅联合疗法的压力越来越大。

事实上，在专利保护仅剩5年的背景下，默沙东加快了开拓新适应症以及寻觅联合疗法的速度，付出的成本则是巨额的合作、并购开销。

三度败北前列腺癌，未来仍有项目推进

KEYNOTE-991是一项研究K药加恩扎卢胺（Enzalutamide）,并与雄激素剥夺治疗（ADT）联合治疗mHSPC患者的Ⅲ期临床试验，共招募了1251位患者。

中期分析结果显示，与对照组相比，试验组未能显著改善患者的总生存期(OS)和影像学无进展生存期(rPFS)，且3~5级不良事件和严重不良事件的发生率更高。根据盲法独立中央审查委员会（BICR）的建议，默沙东将终止这项研究，并建议参与研究的患者与其负责医生就治疗情况进行沟通。

加上2022年针对mHSPC的两项Ⅲ期临床试验，这已是K药联合疗法第三次在mHSPC上折戟，但默沙东并未放弃。事实上，除了KEYNOTE-991研究外，默沙东还有多项针对相关前列腺癌的临床试验，例如II期KEYNOTE-199研究（K药单药治疗）、Ib/II期KEYNOTE-365研究（K药组合疗法）、III期KEYNOTE-641研究（K药+恩扎卢胺）、II期CYPIDES研究（ODM-208）。

在全球，前列腺癌是男性中第二常见的癌症，也是一种死亡率很高的癌症。据估计，2020年约有37.5万例死亡病例。多达三分之一的前列腺癌患者会进展（通常由雄激素驱动）为转移性癌症，这是严重影响患者预后的重要疾病阶段，5年生存率仅为30%。

从治疗手段看，mHSPC患者可以通过ADT治疗，该疗法的初始缓解率很高，但大多数患者会在3年内进展为去势抵抗性前列腺癌，并且不再对激素治疗产生反应。目前该疾病尚无免疫疗法获批上市。

因此，mHSPC的疗法仍是全球药企研发焦点之一。在国内，恒瑞医药（SH600276，股价43.54元，市值2777亿元）申报的口服雄激素受体（AR）抑制剂瑞维鲁胺于2022年6月底在国内获批，联合ADT用于治疗高瘤负荷的mHSPC；在国外，百时美施贵宝公司（BMS）与Clovis Oncology合作启动了一项Opdivo（O药，与K药同为PD-1抗癌药）加Rubraca（PARP抑制剂）的Ⅱ期研究，而且BMS针对前列腺癌也有一系列Opdivo与化疗药物或抗雄药物联用的临床试验正在进行。

或戴“药王”桂冠，直面守成焦虑

2014年，FDA（美国食品药品管理局）批准K药可用于治疗携带BRAF（一种原癌基因）突变的晚期黑色素瘤患者，默沙东的明星抗癌药物K药正式登上全球创新药舞台。截至目前，它在美国获批的适应症种类已经覆盖近20种癌症，超过30项适应症，其中不乏十余项肿瘤适应证的一线治疗。

2022年，比医药市场调研机构预测的时间还早一年，K药或登顶年度药王宝座——2022年一季度，其销售额48.09亿美元，超过修美乐的47.09亿美元，成功上位。第二季度继续增长到52.52亿美元，第三季度再继续增长14%至150亿美元。

但研发进入深水区后，K药面临的失败也越来越多。2022年，是K药临床试验不顺的一年。

1月，K药联合粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）治疗晚期胆管癌的Ⅱ期临床客观缓解率（ORR）为12%，低于目标20%的ORR阈值；

2月，K药联合仑伐替尼一线治疗不适合铂类化疗的晚期尿路上皮癌患者的III期LEAP-011研究显示，该疗法没有显著提高PFS（无进展生存期）和OS，研究未达到主要终点；

3月，K药联合奥拉帕利（Lynparza）治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的Ⅲ期KEYLYNK-010临床试验未达到主要终点且3~5级不良事件发生风险提高；

7月，K药联合放化疗用于局部晚期头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）患者的III期KEYNOTE-412研究，未达到改善无事件生存期（EFS）的主要终点；

8月，K药联合多西他赛（Docetaxel）治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的Ⅲ期KEYNOTE-921临床试验未达OS和rPFS的双重主要终点，K药联合仑伐替尼一线治疗晚期不可切除肝细胞癌的III期LEAP-002研究中未达到OS和PFS的双重主要终点。

……

这一连串的失败，还伴随着专利保护期的倒计时。2028年，K药的核心专利化合物氨基酸序列将失去保护，市场份额会被仿制药或生物类似药逐渐蚕食，类似的“剧情”，在K药之前的药王“立普妥”“修美乐”身上都发生过。

这无疑会对默沙东的业绩造成冲击——2022年上半年，K药收入为100.61亿美元，是新冠口服药物莫诺拉韦销售额的两倍，在公司总收入中占比近三成。

大举合作并购，将转入早期癌症治疗

尽管失败案例增多，但K药需要持续构建肿瘤学“护城河”。一方面，公司要物色K药的接力棒，寻找下一款重磅药物；另一方面，只有大力开发K药的治疗新用途，以及与其他抗体分子或化疗药的联合疗法，才能构建外围专利。

这些努力也在持续进行。

1月25日，默沙东宣布K药联用吉西他滨和顺铂的III期KEYNOTE-966研究，在最终分析中达到了显著改善患者总生存期（OS）的主要终点。这是K药在胆道癌方面第一项顺利完成且成功的III期研究；

1月27日，默沙东官宣称，FDA批准K药作为单药辅助疗法，治疗经手术切除与铂类化疗后的IB、II、IIIA期非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。这是K药在NSCLC治疗上第5项获批的适应症，也是K药在美国获批的第34项适应症。

仅K药而言，默沙东针对该药在全球范围内一共开展超过1700项临床试验。未来，通过合作、并购探索联合用药疗法对象，依旧是K药的工作重点。

在1月上旬JPM第41届年度医疗会议中，默沙东首席执行官罗布•戴维斯(Rob Davis)指出了默沙东最近的四项举措：以每股36美元的现金（总价约13.5亿美元）收购抗癌药物开发商Imago BioSciences.，向Orion支付2.9亿美元预付款共同开发该公司的在研疗法ODM-208和其它靶向细胞色素P450 11A1（CYP11A1）的药物，以及与Moderna合作开发个性化癌症疫苗。

戴维斯还表示，在过去5年中，公司已为业务发展投入了365亿美元。每年大约有90笔交易。公司目前从中取得的成就是16个中后期活跃的临床项目，以及早期和发现阶段的项目。

另外，早期肿瘤治疗也是K药的下一站。在2022年ASCO（美国临床肿瘤学会）年会上，默沙东全球肿瘤学总裁Jannie Oosthuizen曾提到，从现在到2028年，默沙东有潜力获得80多项抗肿瘤适应症的批准。转入早期癌症治疗是K药未来发展的关键途径。

默沙东将在2022年至2025年之间在早期疾病领域进行14项K药的Ⅲ期试验。到2025年，预计K药总收入的25%将来自早期疾病。

封面图片来源：摄图网-500868460.