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默沙东明星产品“K药”败北前列腺癌治疗 新适应症需另寻搭档

每日经济新闻 2023-01-29 18:22:08

◎默沙东宣布K药以联合疗法治疗相关前列腺癌的Ⅲ期临床试验因效果不佳停止。当前K药面临的一个情况是,2028年,其核心专利化合物氨基酸序列将失去保护,之后其市场份额会受到仿制药或生物类似药蚕食。

◎在此背景下,默沙东已加快开拓K药新适应症以及寻觅联合疗法的速度。在一项试验效果不佳的背后,是默沙东针对该药在全球范围内一共开展着超过1700项临床试验。

每经记者 林姿辰    每经编辑 文多    

近日,默沙东宣布公司的明星抗癌药物“帕博利珠单抗”(Keytruda,简称“K药”)联合疗法治疗转移性激素敏感性前列腺癌(mHSPC)患者的Ⅲ期临床试验(KEYNOTE-991)因无效而停止。

同日,K药的III期KEYNOTE-966研究达到主要终点,标志着K药首次攻下一线治疗晚期胆道癌。

有成有败,但成功越来越难,这是K药联合疗法和适应症开拓进程的缩影。据《每日经济新闻》统计,2022年默沙东至少有6项关于K药的Ⅱ、Ⅲ期临床试验效果不及预期,而KEYNOTE-991的停止意味着K药第三次冲击联合疗法治疗mHSPC败北,开拓新适应症和寻觅联合疗法的压力越来越大。

事实上,在专利保护仅剩5年的背景下,默沙东加快了开拓新适应症以及寻觅联合疗法的速度,付出的成本则是巨额的合作、并购开销。

三度败北前列腺癌,未来仍有项目推进

KEYNOTE-991是一项研究K药加恩扎卢胺(Enzalutamide),并与雄激素剥夺治疗(ADT)联合治疗mHSPC患者的Ⅲ期临床试验,共招募了1251位患者。

中期分析结果显示,与对照组相比,试验组未能显著改善患者的总生存期(OS)和影像学无进展生存期(rPFS),且3~5级不良事件和严重不良事件的发生率更高。根据盲法独立中央审查委员会(BICR)的建议,默沙东将终止这项研究,并建议参与研究的患者与其负责医生就治疗情况进行沟通。

加上2022年针对mHSPC的两项Ⅲ期临床试验,这已是K药联合疗法第三次在mHSPC上折戟,但默沙东并未放弃。事实上,除了KEYNOTE-991研究外,默沙东还有多项针对相关前列腺癌的临床试验,例如II期KEYNOTE-199研究(K药单药治疗)、Ib/II期KEYNOTE-365研究(K药组合疗法)、III期KEYNOTE-641研究(K药+恩扎卢胺)、II期CYPIDES研究(ODM-208)。

在全球,前列腺癌是男性中第二常见的癌症,也是一种死亡率很高的癌症。据估计,2020年约有37.5万例死亡病例。多达三分之一的前列腺癌患者会进展(通常由雄激素驱动)为转移性癌症,这是严重影响患者预后的重要疾病阶段,5年生存率仅为30%。

从治疗手段看,mHSPC患者可以通过ADT治疗,该疗法的初始缓解率很高,但大多数患者会在3年内进展为去势抵抗性前列腺癌,并且不再对激素治疗产生反应。目前该疾病尚无免疫疗法获批上市。

因此,mHSPC的疗法仍是全球药企研发焦点之一。在国内,恒瑞医药(SH600276,股价43.54元,市值2777亿元)申报的口服雄激素受体(AR)抑制剂瑞维鲁胺于2022年6月底在国内获批,联合ADT用于治疗高瘤负荷的mHSPC;在国外,百时美施贵宝公司(BMS)与Clovis Oncology合作启动了一项Opdivo(O药,与K药同为PD-1抗癌药)加Rubraca(PARP抑制剂)的Ⅱ期研究,而且BMS针对前列腺癌也有一系列Opdivo与化疗药物或抗雄药物联用的临床试验正在进行。

或戴“药王”桂冠,直面守成焦虑

2014年,FDA(美国食品药品管理局)批准K药可用于治疗携带BRAF(一种原癌基因)突变的晚期黑色素瘤患者,默沙东的明星抗癌药物K药正式登上全球创新药舞台。截至目前,它在美国获批的适应症种类已经覆盖近20种癌症,超过30项适应症,其中不乏十余项肿瘤适应证的一线治疗。

2022年,比医药市场调研机构预测的时间还早一年,K药或登顶年度药王宝座——2022年一季度,其销售额48.09亿美元,超过修美乐的47.09亿美元,成功上位。第二季度继续增长到52.52亿美元,第三季度再继续增长14%至150亿美元。

但研发进入深水区后,K药面临的失败也越来越多。2022年,是K药临床试验不顺的一年。

1月,K药联合粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)治疗晚期胆管癌的Ⅱ期临床客观缓解率(ORR)为12%,低于目标20%的ORR阈值;

2月,K药联合仑伐替尼一线治疗不适合铂类化疗的晚期尿路上皮癌患者的III期LEAP-011研究显示,该疗法没有显著提高PFS(无进展生存期)和OS,研究未达到主要终点;

3月,K药联合奥拉帕利(Lynparza)治疗转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)的Ⅲ期KEYLYNK-010临床试验未达到主要终点且3~5级不良事件发生风险提高;

7月,K药联合放化疗用于局部晚期头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)患者的III期KEYNOTE-412研究,未达到改善无事件生存期(EFS)的主要终点;

8月,K药联合多西他赛(Docetaxel)治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的Ⅲ期KEYNOTE-921临床试验未达OS和rPFS的双重主要终点,K药联合仑伐替尼一线治疗晚期不可切除肝细胞癌的III期LEAP-002研究中未达到OS和PFS的双重主要终点。

……

这一连串的失败,还伴随着专利保护期的倒计时。2028年,K药的核心专利化合物氨基酸序列将失去保护,市场份额会被仿制药或生物类似药逐渐蚕食,类似的“剧情”,在K药之前的药王“立普妥”“修美乐”身上都发生过。

这无疑会对默沙东的业绩造成冲击——2022年上半年,K药收入为100.61亿美元,是新冠口服药物莫诺拉韦销售额的两倍,在公司总收入中占比近三成。

大举合作并购,将转入早期癌症治疗

尽管失败案例增多,但K药需要持续构建肿瘤学“护城河”。一方面,公司要物色K药的接力棒,寻找下一款重磅药物;另一方面,只有大力开发K药的治疗新用途,以及与其他抗体分子或化疗药的联合疗法,才能构建外围专利。

这些努力也在持续进行。

1月25日,默沙东宣布K药联用吉西他滨和顺铂的III期KEYNOTE-966研究,在最终分析中达到了显著改善患者总生存期(OS)的主要终点。这是K药在胆道癌方面第一项顺利完成且成功的III期研究;

1月27日,默沙东官宣称,FDA批准K药作为单药辅助疗法,治疗经手术切除与铂类化疗后的IB、II、IIIA期非小细胞肺癌(NSCLC)成人患者。这是K药在NSCLC治疗上第5项获批的适应症,也是K药在美国获批的第34项适应症。

仅K药而言,默沙东针对该药在全球范围内一共开展超过1700项临床试验。未来,通过合作、并购探索联合用药疗法对象,依旧是K药的工作重点。

在1月上旬JPM第41届年度医疗会议中,默沙东首席执行官罗布•戴维斯(Rob Davis)指出了默沙东最近的四项举措:以每股36美元的现金(总价约13.5亿美元)收购抗癌药物开发商Imago BioSciences.,向Orion支付2.9亿美元预付款共同开发该公司的在研疗法ODM-208和其它靶向细胞色素P450 11A1(CYP11A1)的药物,以及与Moderna合作开发个性化癌症疫苗。

戴维斯还表示,在过去5年中,公司已为业务发展投入了365亿美元。每年大约有90笔交易。公司目前从中取得的成就是16个中后期活跃的临床项目,以及早期和发现阶段的项目。

另外,早期肿瘤治疗也是K药的下一站。在2022年ASCO(美国临床肿瘤学会)年会上,默沙东全球肿瘤学总裁Jannie Oosthuizen曾提到,从现在到2028年,默沙东有潜力获得80多项抗肿瘤适应症的批准。转入早期癌症治疗是K药未来发展的关键途径。

默沙东将在2022年至2025年之间在早期疾病领域进行14项K药的Ⅲ期试验。到2025年,预计K药总收入的25%将来自早期疾病。

封面图片来源:摄图网-500868460.

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