未证明药物在美适用性，国产PD-1首次闯关FDA遇挫 业内人士：国内创新药物“利空实锤”

每经记者 许立波  林姿辰    每经编辑 张海妮    

今日（2月11日）一早，信达生物发布公告披露自家PD-1药物出海受挫。

几小时前，美国食品药品监督管理局（FDA）肿瘤药物咨询委员会（ODAC）刚以14：1的投票结果要求信达生物补充额外的临床试验，以消除目前产品“临床试验无国际多中心临床研究、无头对头试验”两大不足。

公告显示，根据委员会投票建议，信迪利单抗需要证明在美国人群和美国医疗实践中的适用性，但提示“ODAC投票意见不具有对FDA决策的约束力”。此前，公司公布的FDA作出决议的目标日期是今年3月。

《每日经济新闻》记者梳理发现，目前，君实生物（688180，SH）、百济神州（06160，HK）、康方生物（09926，HK）等国产PD-1企业也已向FDA递交上市申请，虽然均基于国际多中心临床试验向FDA提出上市申请，但对照组分别为化疗、安慰剂等。在美国对PD-1单抗审批收紧的背景下，头对头实验的缺失仍可能成为出海阻碍。 

建议继续做头对头实验

信迪利单抗是一款创新PD-1抑制剂，由信达生物与礼来共同开发和商业化。

信达生物的公告显示，该药物此次在美国申报上市的适应症为信迪利单抗注射液联合培美曲塞和铂类用于非鳞状非小细胞肺癌（“nsqNSCLC”）一线治疗，主要基于在中国开展的ORIENT-11临床三期试验资料。

据悉，ODAC就已上市和临床中的肿瘤药品，为FDA提供独立的专业性意见。FDA在新药审批过程中将采纳ODAC的投票意见，但ODAC投票意见不具有对FDA决策的约束力。

因此，作为首次直面ODAC、闯关FDA的国产PD-1肿瘤药物，信迪利单抗在2月10日晚间面对的ODAC审评会议结果备受业界和投资者关注。

然而事与愿违，最终ODAC会议以14：1的投票结果要求信达生物补充额外的临床试验，这也意味着信迪利单抗在美国的上市申请暂时遇挫。

据了解，ODAC提出异议的主要原因则是，信迪利单抗所基于的ORIENT-11三期临床仅在中国进行而非国际多中心临床研究（MRCT），不符合临床试验人群的多样性原则。此外，该临床试验以无进展生存期（PFS）为临床终点，FDA则认为应当以总生存期（OS）为临床终点，且应该把已批准的PD-1疗法作为对照组进行头对头试验。

值得注意的是，尽管信达生物认为“ORIENT-11是一项高质量、高标准、由经验丰富的临床研究者参与的符合全球认证GCP要求的中国临床试验”，“展示了信迪利单抗良好的风险获益关系”，并且FDA也没有对信迪利单抗的安全性和有效性提出质疑，但此次遇挫仍反映出全球多中心临床试验的重要性，以及FDA对于药物在美国人群和美国医疗实践中适用性的关注。

事实上，由于美国FDA肿瘤卓越中心主任Pazdur在近日发表文章，再次强调了利用单一国家临床数据的上市申请存在问题的观点，透露出美国对PD-1单抗审批收紧的信号，业界对信达生物PD-1药物闯关的挫折早有预测。

对于这一结果，信达生物制药集团总裁刘勇军博士表示，“虽然对于这次ODAC投票结果感到遗憾，我们将与礼来共同配合FDA继续完成BLA申请的相关审评工作”。礼来则在官网上就此次ODAC会议发表了声明，同样对这一结果表示遗憾，但“感谢有这个机会能公开充分地讨论信迪利单抗的注册申请，以及针对单一国家临床研究的监管尺度的广泛讨论”。 

出海厂商将普遍面临压力

尽管最终折戟ODAC，但据《每日经济新闻》记者梳理，除信达生物外，君实生物、百济神州、恒瑞医药等国产PD-1企业也已向FDA递交上市申请，国产PD-1闯关FDA之路仍在继续。

其中，君实生物是国内首家向FDA提交PD-1上市申请的国产创新药企，于2021年3月向FDA滚动提交了PD-1用于治疗复发或转移性鼻咽癌（npc）的上市申请。

在君实生物今年1月的投资者关系活动上，公司表示针对特瑞普利单抗联合吉西他滨/顺铂作为晚期复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗，以及单药用于复发或转移性鼻咽癌含铂治疗后的二线及以上治疗的两项适应症，FDA的生物制品许可申请（BLA）审评正在如期进行，拟定的处方药用户付费法案（PDUFA）目标审评日期为今年4月。

君实生物此前披露，上述BLA主要基于两项研究的数据结果，分别是一项多中心、开放标签、II期关键注册临床研究，一项随机、双盲、安慰剂对照、国际多中心的III期关键注册临床研究。

百济神州则是全球化较彻底的一家。根据内部人士提供给记者的资料，其PD-1抗体替雷利珠单抗从进入临床阶段之初即采取全球化开发策略，目前共有11项全球关键性临床研究正在展开。

而基于一项全球III期临床试验的研究结果，对比研究者选择的化疗，用于晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）患者二线治疗的有效性和安全性，公司已向美国FDA递交新药上市申请。

此外，恒瑞医药的PD-1卡瑞利珠单抗治疗晚期肝细胞癌适应症冲击FDA同样基于国际多中心Ⅲ期研究。值得一提的是，这也是公司首个国际多中心Ⅲ期临床研究。基于此研究，卡瑞利珠单抗治疗晚期肝细胞癌适应症于2021年4月获得FDA孤儿药资格，FDA的BLA/NDA（新药申请）递交前的准备工作也已经启动。

总的来看，上述几家国产PD-1厂商均基于国际多中心临床试验向FDA提出上市申请，全球化成色较信达生物更高，但其对照组分别为化疗、安慰剂等，鲜少以“已批准的PD-1疗法作为对照组进行头对头试验”。在美国对PD-1单抗审批收紧的背景下，这些问题可能成为出海阻碍。

对于信达生物此次遇挫，有投资界人士表示，不仅对国产PD-1，对国内创新药物的出海均构成损伤，比起业界认为的“利空出尽”，更像是“利空实锤”。此前，全球多中心临床试验和头对头试验一直都是国内创新药出海的审批标准，但是大多数国内药企的临床试验质量和资本实力都无法支撑两项条件，所以导致出海失败。

“在现在这种市场环境下，（影响）比较不好。”该人士说。

此外，目前在美国市场获批上市的PD-1产品已有多款，其中还包括K药和O药等重磅产品。这意味着，国产PD-1出海的适应症，以及产品获批后合作方的销售能力都尤为重要。是扎进红海市场挣扎，还是差异化另辟蹊径，将是上市速度之外，决定国产PD-1出海成败的看点。

封面图片来源：摄图网-501152593